在東北方面，明初是以恢復元朝的疆域為目標的。特別是由於在朝鮮半島的王氏高麗是親元的，所以明太祖堅持以鐵嶺為界，在朝鮮半島的東北部設置了屯駐軍隊的衛、所，與高麗發生過衝突。但到洪武二十五年，高麗由李氏取代，改而奉行親明政策。因此明朝不再堅持在朝鮮半島設置衛所，將這些衛所撤到鴨綠江以北，從此鴨綠江成了中國和朝鮮的界河。
在東北女真等部族地區，明朝陸續設置了一批羈縻衛、所，用以統治或控制當地民族。永樂七年（１４０９年）設置了奴爾干都司，管轄約三百多個羈縻衛、所；邊境約包括今黑龍江、烏蘇里江、松花江流域，北至外興安嶺以北。永樂九年又征服了苦兀，轄境擴大到庫頁島（薩哈林島）。由於屬於羈縻性質，所以都司對各下屬單位的控製程度差異很大，同一單位前後也不一樣。
在北方，為了打擊和消滅元朝的殘餘勢力，明軍不止一次發動進攻。洪武時的北界推進到了今西遼河、沙拉木倫河、內蒙古克什克騰旗、查干諾爾、陰山山脈和賀蘭山一線，並設置了不少衛、所。但以後陸續後撤，到宣德五年（１４０３年），在今北京、河北、山西境內的明朝北界已經退到了長城。在今陝西、寧夏和甘肅境內的明朝疆域也是以長城一線為北界和西界了。
明朝初年，安南發生內亂，黎蒼篡奪了陳氏的王位，又以陳氏絕後欺騙明朝，獲得了明朝冊封。不久，寮國將故安南國王之弟陳天平送到，明朝於永樂四年（１４０６年）送陳回國，被黎氏所殺。於是明朝派兵攻入安南，俘獲黎蒼。在沒有找到陳氏子孫的情況下，於永樂五年在安南設置了交趾布政使司，置為明朝的正式政區。
但是越南脫離中國已經有四百多年，並不存在重新並入中國的充分條件，明朝的統治受到當地人民的反抗。加上一些官員處置失當，更使衝突激化。儘管明朝不斷採取軍事鎮壓，還是無法支持下去，終於在宣德三年（１４２８年）撤銷交趾政司。
明初，在雲南布政使司下除了正式府州外，還設有南甸、干崖兩個宣撫司和十個宣慰司，以後逐漸形成了「三宣（宣撫司）六慰（宣慰司）」。明朝對它們的統治方式和控製程序並不相同，但它們都是明朝疆域的一部分。「三宣六慰」的範圍除了今國內部分外，大致還包括今緬甸那加山脈、親敦江和伊洛瓦底江以東地，泰國和寮國的北部。
１５３１年（明嘉靖十年），緬甸東吁王朝建立，逐步統一緬甸，並不斷進攻明朝所屬的土司。至十六世紀三十年代，「三宣六慰」全部落入緬甸手中。明朝出兵反擊，收復了部分失地，並加強了邊區的防守。但「六慰」中除寮國之外都已為緬甸所有，明朝僅保住了「三宣」。至此，明朝在今國界外的疆域主要還有：伊洛瓦底江上游的邁立開江以東、今雲南盈江縣以北地，薩爾溫江以東、緬泰邊界以北地以及寮國、越南北部的一些地方；其中包括當時的裡麻司所在的江心坡（邁立開江和伊洛瓦底江另一條支流梅開江之間地）和茶山司所在的片馬（恩梅開江至高黎貢山間地）。
明朝初建，西藏的政教領袖烏思藏攝帝師喃加巴藏卜在洪武五年（１３７２年）遣使納貢，第二年就親自入朝，受封為熾盛佛寶國師。明朝曾多次派使者去西藏地區，並在今西藏大部設置了烏思藏都指揮使司，在今昌都地區東部、四川甘孜和青海西南部設置了朵甘都指揮使司，在今喀什米爾地區東北部和西藏西部設置了俄力思軍民元帥府；在這些機構下還分別設有主管或兼管宗教、軍事、民政的闡化、闡教、輔教、讚善、護教五王，大寶、大乘、大慈三法王，俄力思三王以及行都司、萬戶、宣慰司、招討司、衛、千戶所等。儘管在明朝中期因國力衰落，朝廷與西藏的聯繫不如前期密切，但始終掌握著西藏的主權，西藏一直是明朝疆域的一部分。
今新疆、內蒙古、青海和甘肅的一部分在明朝大部分時間都外於它的疆域之外，在這些地區建立的政權主要有：
別失八里 １３７０年（明洪武三年）察合臺汗國滅亡後其後裔所建，轄境包括今新疆除哈密和額爾齊斯河、烏倫古河以東北地區以外，境外巴爾喀什湖、塔什干以東和帕米爾高原。都城在別失八里城（今新疆吉木薩爾北破城子）。１４１８年（明永樂十六年）遷都亦力把裡（一作亦力巴力，今新疆伊寧市），明朝人即將它改稱為亦力把裡。十六世紀後期，天山以北地區的東部已為瓦剌所佔，其餘也分裂為幾部：吉利吉斯，在今巴爾喀什湖以東南一帶；哈薩克，在今伊犁河流域；葉爾羌，在今塔里木河流域；土魯番，在今天山以南東部和甘肅南部。
韃靼、瓦剌 韃靼的名稱始見於唐代中葉，是突厥統治下的部族，以後興起的蒙古人是其中的一支。元亡後，明朝又將蒙古高原東部蒙古成吉思汗後裔各部落都稱為韃靼。瓦剌，清以後稱厄魯特，本在葉尼塞河上游，被成吉思汗征服後成為蒙古的一部。明朝泛指蒙古高原西部和阿爾泰山一帶的部族。
１３６８年（明洪武元年），元廷北走和林（今蒙古哈爾和林），１４０２年（明建文四年）取消國號，恢復部族，但各部不相統一。
１４３８年（明正統三年）以後，瓦剌首領脫顴統一了本部，進而征服了韃靼，其子也先曾短期統一了蒙古各部。１４５４年（明景泰五年）也先死，瓦剌瓦解，各部又分裂。１４８０年（明成化十六年），韃靼的達延汗出兵征服瓦剌，迫其西遷，又統一了蒙古各部。１６世紀前期達延汗死後，再次出現割據局面。韃靼疆域的南界已在明長城一線，東界也已越過大興安嶺至明遼東邊牆一線。
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