由于和刘邦同乡，因此萧何总是不吝对当时落魄的刘邦施以援手，后来刘邦当上了亭长，必须解送犯人前往咸阳去劳服役而缺盘缠，萧何很大方的掏出五百钱来资助他，令刘邦深受感动。
秦朝在秦始皇的暴政下，各路的英雄好汉，纷纷揭干起义，在刘邦起义时萧何便追随在他左右，而被任命为沛丞，监督并办理日常公务；当刘邦攻克咸阳时，众将都分取金银财宝，只有萧何将秦朝丞相御史掌管的法律诏令等文献视同珍宝，细心的收藏。
后来刘邦能够掌握天下险关要塞与百姓疾苦等相关资料，都拜萧何汇整秦朝文献所赐，可见萧何是个有卓识有远见的人，这一点也奠定了刘邦战胜楚霸王项羽，建立了大汉天威的重要因素。
话说楚霸王项羽的军队，也攻入咸阳城，但他并没有实践“先入咸阳者为王”的约定，来拥护刘邦为王，反而仗着他庞大的军力，将蜀汉关中之地分封给刘邦，而立为汉中王，当时刘邦忿恨难消，萧何劝他要忍着，毕竟项羽势力远超过刘邦。
刘邦经过一番思考后，接受了汉中王的分封，到汉中后便以萧何为相，治理一切事物，并以汉中为基地，屯粮练兵，以便图谋霸业。那项羽称王不到一年，由于赏罚不公，引起许多诸侯的叛变，刘邦也抓住了这个机会，起兵叛变，萧何则留在汉中观察战况，以便随时可以补充人力及粮食。
刘邦在外作战，还不时的派人来汉中视查萧何的动静，萧何知道刘邦怀疑他之后很难过，但仍然还尽心的辅佐他，汉中在他治理下，逐渐成为一个富裕的城市，也是刘邦最强大的后盾。
三年的苦战，刘邦终于在萧何、张良、韩信的协助之下，获得胜利而攻下半壁江山，最后逼得项羽兵败而自刎于乌江畔。但萧何却没有因而懈怠，反而更加努力的埋首于经卷中，认真的为刘邦图霸天下的大业拟出一个美的蓝图来。刘邦曾对萧何说：“若不是贤卿不分昼夜的运筹惟幄，朕也不能这么顺利就坐拥江山。”
刘邦称帝不久，陈豨判变，刘邦亲自率军前往邯郸讨伐，平定了叛乱，回到朝中，便封萧何为相国，相国的职位是一人之下万人之上，并且派了五百名士兵保护他。这时贺客有叫召平忧戚的表示大祸临头，萧何礼貌的询问，召平详加分析之后，萧何叹了气说：“伴君如伴虎，我早该料到那五百士兵是皇上派来监视我的，但我该如何是好呢？”那召平教萧何辞谢封赏，并把钱捐给军队，表示忠心不二。萧何照顾百姓，体恤部属，很快的得到民心，因此刘邦出宫平定判变时，又开始监视萧何。
萧何无可奈何，只好听门客建议，强占民地，借以毁坏自己的名声，不久，刘邦回宫，看到萧何对自己的揶揄不但不在意，反而一心为民请命，请求刘邦将不用土地开放给贫苦的百姓耕种。
刘邦生气的回绝，因他嫉妒萧何爱民如子的心。他以勾结富商、谋盗国土的罪名，将萧何囚禁起来。这时有位王姓的武官，正气凛然的说：“敢问皇上，相国所犯何罪，为何将他囚禁起来？”刘邦沉着脸说：“身为相国，不知洁身自爱，串通一些贪婪的商人打我土地的主意，收受商人的贿赂，早该判处不赦之罪！”王武官说： “前些时候判变连连发生，相国留守京城，若有二心，还怕没有称帝王的机会吗？事实证明他的忠贞，他怎么会在乎一点贿赂？这全是子虚乌有的罪名啊！”刘邦自知理亏，只好心不甘情不愿的放了萧何。
萧何一生奉献国家，虽蒙受许多不白之冤，然而他依然尽忠职守，未曾忘记身为臣子的本份，堪为后人所传诵。
