马兜铃花（图片来源：H. Zell/维基百科）
【看中国2017年10月25日讯】一篇关于马兜铃酸的论文，登上了权威医学期刊《Science Translation Medicine》的封面。该研究提示：草药中的马兜铃酸或许是导致肝癌发生的重要因素。本文尝试简单明了地介绍该研究，同时对“离开剂量谈毒性就是耍流氓”“亚洲人吃了这么多年不也没事”等质疑一一做了说明。此外，较真试图列出含有马兜铃酸的药材和药物名单，但难度和范围太大，唯恐挂一漏万，误导读者。
要点（赶时间？只看要点就够了）：
1、马兜铃酸是1类致癌物，即已确认其对人类有致癌性，它与上尿道癌、肾癌等多种癌症相关。但新加坡和台湾最新的研究提示：草药中的马兜铃酸或许是导致肝癌发生的一个重要因素。
2、有质疑称：“亚洲人用了几千年马兜铃酸类药物，不也没事？”其实马兜铃酸引起的致癌性需要长达十几甚至几十年后才可能显现。古人缺乏科学的分析手段，是不可能知道患有癌症的病人是因为几十年前吃过的某种药物所导致的。其次，“用了几千年不也没事”这个说法本身就错了，不是没事，而是有事却不知道。
3、如何避免马兜铃酸的伤害？首先是禁用一切含有马兜铃酸的药物。美国食品药品监督局FDA在2001年发出了官方警告，提示公众这些草药中已知或怀疑含有马兜铃酸：马兜铃、关木通、天仙藤、青木香、广防己、汉中防己、细辛、追风藤、寻骨风、淮通、朱砂莲、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、白金果榄、金耳环、乌金草等等。另外，最安全的做法就是尽量避免成分不明的药物，如今许多中国家庭都储备了含有马兜铃酸成分的中成药，使用前最好仔细甄别。
2017年10月18日，权威医学期刊《Science Translation Medicine》以封面文章的形式发表了来自新加坡和台湾的研究人员的一篇文章。文章题目是《台湾和亚洲地区肝癌与马兜铃酸以及衍生物广泛相关》。编辑在文章的简介部分用了这样一个标题——《一种草药的黑暗面》
文章的作者在论文的摘要里写道：
“许多传统药物包含有马兜铃以及相关的植物。而马兜铃等植物含有已知能导致肾毒性或者基因突变的马兜铃酸或相似成分。马兜铃酸已经知道与多种癌症相关，有时有非常高的癌变潜能，特别是上尿道癌。在台湾，因为马兜铃酸所导致的肾衰和上尿道癌非常多见，但马兜铃酸与肝癌的关系还有待研究。因此，我们从两家医院收集了肝癌组织样本进行基因测序，结果发现78%的样本展示出明显的马兜铃酸所导致的特异性的基因突变。于是我们进一步检索多个地区的1400例肝癌中马兜铃酸的信号。47%的中国（大陆）肝癌显示马兜铃酸特异的突变。亚洲，尤其是台湾，看起来受影响最为严重，这与其他研究的证据相吻合。我们建议采取进一步措施避免马兜铃酸的使用。”
文章一出，就引发世界各国媒体的争相报道。这篇研究文章的专业性太强，一般非医学专业背景的读者很难读懂，所以容许我简单介绍一下文章的主要内容。
一、研究提示“草药中的马兜铃酸或许是导致肝癌发生的一个重要因素”
解读之前，我们先看看哪些传统中草药含有马兜铃酸。美国食品药品监督局FDA在2001年发出了官方警告，告知公众这些草药中含有马兜铃酸 [1]：
马兜铃、关木通、天仙藤、青木香、广防己、汉中防己、细辛、追风藤、寻骨风、淮通、朱砂莲、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、白金果榄、金耳环、乌金草等等。（名单较长，只截取部分草药名字）
而台湾科学家之所以热心研究马兜铃酸，是因为几个事实：处方记录显示大约1/3的台湾人都用过含有马兜铃酸的中药；台湾人的肾衰和输尿管癌发生率非常高。有研究发现高达13%的台湾人都有肾功能障碍，台湾因此被称为“透析之乡”。
文章的作者们收集了很多肝癌病人切下来的癌组织和相关数据，包括中国台湾地区、中国大陆、日本、韩国、美国、新加坡、东南亚、欧洲等多个国家。他们用这些组织来进行基因分析，试图找出肝癌与马兜铃酸是否有关系。这些肝癌病人是随机选取的，并没有特别选取用过马兜铃酸中药的人。为了分析是否是马兜铃酸引起的，作者们将肿瘤组织的DNA进行测序分析之后，还为此专门开发了一个叫做mSigAct(mutational signature activity)的软件系统。该系统比起以前的分析系统，分析更加严格（门槛更高，结果更可靠），特异性和敏感度都有提升，也就是说更好了。
台湾的肝癌样本一共98个。作为对照，也收集了同样数目的非肿瘤的肝脏组织。另外，来自其他国家或地区的样本数据一共是1400多个。样本量虽然看起来很小，但考虑到收集这么多国家病人的组织样本难度，以及肝癌的全基因测序和后续分析的复杂性，已经是难能可贵了。
结果发现，台湾的肝癌标本中，有高达78%的肝癌组织中测到马兜铃酸引发的特异性的基因突变（马兜铃酸能诱导细胞内产生一种非常特别的突变，只要通过基因检测，就能马上判断这个肿瘤和马兜铃酸有没有关系），强证据提示这些病人之前用过含有马兜铃酸的中药。而另一种传统的检测手段检测的结果与此高度一致。
跟病人的其他特征比较（比如性别，年龄，肝硬化的有无，肝炎的有无，2003年台湾禁用含有马兜铃酸的中药政策出台前后用药情况），然后进行相关分析的结果显示，不同年龄和性别的患者发生马兜铃酸引发的突变频率有很明显的差异。年龄越大，使用含有马兜铃酸中药的比率越高。而女性又比男性多。
其他地区的数据研究发现，中国大陆的肝癌患者中有47%发现马兜铃酸的特异突变。比台湾地区低。欧洲比例是1.7%。南亚地区为29%，韩国是13%，日本是2.7%，北美地区是4.8%。有意思的是，北美的患者中有种族数据的显示亚裔比例与其他族裔几乎一致，没有显著的差异。但唯独发现梅奥诊所（美国最知名的医院）的病人不一样。梅奥诊所的病人数据没有国籍这一栏，但87个肝癌患者几乎全是亚裔。87个患者中有21%测到马兜铃酸的特异突变，远高于美国平均的4.8%。作者推测这些病人也许很多是慕名从亚洲来梅奥就医的。
也就是说，数据分析显示亚洲，尤其是中国大陆和台湾地区，肝癌患者中检测到大比例的马兜铃酸引发的特异基因突变。
二、关于研究的质疑，有许多站不住脚
中文网络有许多关于该研究的质疑，我试着回答一下。
质疑1：“这个文章所取台湾地区的肝癌样本只有98个，样本是不是太小？”
从统计学意义上讲，98个肝癌样本对于建立马兜铃酸与肝癌的确切关系来说，不是很充分。但是考虑到这是比较初步的研究，而且考虑到台湾的资源以及基因测序分析的复杂性，只能说这个研究还是合格的。但显然需要其他各国，尤其亚洲各国的研究人员进一步扩大样本数来证实或推翻。
研究就是这样，初步的小量研究，会激发其他同行进行进一步的研究。真理越辩越明就是这个道理。
质疑2：“这只是一个相关研究，相关不等于因果”
这是一些似懂非懂的人最喜欢拿来驳斥一个研究的一句话。听起来很有道理。因为相关的事物并不等于有因果关系。但这句话要这样理解：
首先，类似回溯性的研究几乎很难确凿无疑地证实真正意义上的因果关系，无论哪种疾病。你不能让一半人吃马兜铃酸，一半人不吃，再追踪几十年，来判断马兜铃酸是否是肝癌的“因”。医学研究，尤其是临床发病原因的因果研究，通常都只能靠回溯来推测，通过统计研究根据相关性来给出可能性比较大的因果关系。所以这个文章作者也解释了为何他们认为马兜铃酸是肝癌突变的原因。当然，还需要进一步的第三方研究来加强证据。目前的证据看，马兜铃酸导致特异突变的可能性很大，除非有更强证据推翻。
其次，对于致癌物来说，医学界采取的是“有罪推论”。也就是说，有证据怀疑某些致癌物有致癌性的时候，哪怕这种证据的确实性不够强，也要警告公众避开为是，除非有进一步研究给它“平反”。
质疑3：“马兜铃酸导致基因突变，但不等于一定会导致肝癌”
马兜铃酸导致肾衰和泌尿系统恶性肿瘤的证据有很多，也得到各大医疗机构的确认。这次的研究不过是给这个“恶魔”又添加了新的罪名。突变是不一定会导致肝癌，但突变几乎是肝癌的前期必要因素。对于临床使用的药物，有一个最大的原则是“不伤害”（do not harm）。也就是说必须是利大于弊。如果一个药物，虽然有一定的毒性（几乎所有药物都有），但它所带来的治疗益处大于毒性，就可以使用（比如化疗药物）。相反，如果一个药物哪怕再有用，但它的毒性远大于益处，那就不能使用。换句话说就是要趋利避弊。
质疑4：“亚洲人用了几千年马兜铃酸类药物，不也没事啊？怎么到了现在开始要禁用了呢？”
首先，马兜铃酸引起的致癌性需要长达十几甚至几十年后才可能显现。古人缺乏科学的分析手段，是不可能知道患有癌症的病人是因为几十年前吃过的某种药物所导致的。直到90年代，西方人通过现代医学的分析手段才发现了马兜铃酸的毒性。
其次，“用了几千年不也没事”这个说法本身就错了，不是没事，而是有事却不知道。另外，马兜铃酸的危害其实早就广为人知。1964年，中国学者吴寒松就报道过两例服用过关木通而导致的肾衰竭病例。可惜因为样本太少，相关的分析欠缺，没有得到人们重视。1990年，比利时的医生观察到许多女性在服用一种来自东方的减肥药后出现了严重的肾功能损伤，甚至肾衰，最后确认了减肥药含有中药广防己，并提取出马兜铃酸，才发现了这个罪魁祸首。[2]
而同一时间，中国出现很多使用过龙胆泻肝丸后肾功能衰竭的病人，引起广泛关注。
于是各国的研究人员开始关注马兜铃酸。很多研究提示马兜铃酸是肾病的罪魁祸首。国际医学界将中药引起的肾病取名为“中药肾病”（CHN，Chinese Herb Nephropathy）。
2002年，美国FDA明令禁止使用含有马兜铃酸的中草药治病。同年，世界卫生组织的国际癌症研究署将马兜铃属植物制作的中草药列为1类致癌物，同时将混有马兜铃酸类物质的药物列为列入2A类致癌物。[3]
2003年，中国台湾、香港等地区禁用了含有马兜铃酸的中药。中国大陆地区没有禁用，但食药监总局于2003、2004年分别专门发出通知，取消关木通、广防己、青木香这三种被认为含马兜铃酸较高的药品标准，在规定时间后生产的相关中成药中的一些含马兜铃酸者必须按照规定替代。2005年新修订的《国家药典》禁用了广防己、青木香、关木通药物，其余含有马兜铃酸的中药则被列为处方药管理。
质疑5：“谈毒性不谈剂量就是耍流氓”
这句话本身没错，但用到致癌物上就很不妥，尤其是马兜铃酸不适合这种说法。
马兜铃酸一旦接触到肾脏，所造成的基因突变是不可逆的，而且马兜铃酸的致癌性没有安全剂量，无论多少都一样致癌，只是强弱、概率的问题。1982年的动物研究显示即便是低剂量也能迅速诱发肾癌[4]。而且马兜铃酸的致癌性在所有已知的致癌物中排在前2%，属于最强致癌物[5]。换句话说，就是你用得再少，都无法保证安全，而且一旦导致突变，就永远存在，不可逆，会不会最终演化成肾衰或者癌症基本靠运气。
这一次的研究发现马兜铃酸可能不仅仅是损伤泌尿系统，也可能导致肝脏细胞的永久损伤，甚至肝癌。那么顺理成章的推论就是，其他器官的癌症是否也会与马兜铃酸有关呢？这有待进一步的研究了。
质疑6：“2003年台湾已经禁用了含有马兜铃酸的中草药，为何检测到马兜铃酸引发的基因突变比率并没有不同”
2003年，因为广泛报道的马兜铃酸引发肾衰和输尿管癌，台湾立法禁止了使用含有马兜铃酸的中草药。论文作者的初衷就是想看看这个禁令是否有减少马兜铃酸相关药物的使用。结果令人失望。禁令前后诊断的肝癌组织中，检测到马兜铃酸引发的基因突变比率并没有不同。作者分析有几个原因：
1、马兜铃酸的致癌性很多年才能表现出来，要检测到致癌比例的降低也许还需要更长的时间。就像禁烟后到出现肺癌发病率下降也需要很多年才能看出来。换句话说，马兜铃酸导致的对DNA的破坏性可能持续很多年。
2、另一个可能的原因就是禁令没有真正得到实施。很多中医仍在使用含有马兜铃酸的中药。比如2004年台湾的调查就显示处方马兜铃酸中药的比率并没有降低。还有就是中药的标签很混乱，常常是复方制剂，所以很难知道到底含有那些成分。
3、尽管禁用了，但通过网络仍然很容易买到。还有一个可能的原因就是其他很多含有马兜铃酸的中药并不在禁用名单上。比如细辛类中药在台湾就没有被完全禁用，最近才因为新加坡在中国大陆或台湾地区生产的细辛类药物中检测到马兜铃酸而被召回。
4、虽然不能排除是中药里其他的化学成分导致的基因突变，但目前为止并没有这样的证据。来自很多国家的相似研究都指向了马兜铃酸。
5、研究提示马兜铃酸导致基因突变不局限于某个国家或者某个洲，是在世界范围广泛存在的。而只有少数几个国家/地区才禁用了含有马兜铃酸的中草药。比如中国台湾地区和大陆禁用名单都很短，再比如最常用的中药之一的细辛在台湾就没有被禁。在美国，只要不宣传有治病作用而且正确的列出成分的话，FDA不做管理，可以随便买卖。所以这是很严重的全球问题。
三、如何避免马兜铃酸的伤害？
首先应该禁用一切含有马兜铃酸的药物。
正如上文所说，即便禁用，还是有很多接触到马兜铃酸的途径。那最好的办法就是避免使用上述列表中的药物。但因为有些药物尤其是复方制剂，也可能含有马兜铃酸而不为人知，所以安全的做法就是尽量避免成分不明的药物。如今中国许多家庭都储备了含有马兜铃酸成分的中成药，使用前最好仔细甄别。
[1] https://www.fda.gov/Food/RecallsOutbreaksEmergencies/SafetyAlertsAdvisories/ucm095283.htm
[2] https://www.fda.gov/Food/RecallsOutbreaksEmergencies/SafetyAlertsAdvisories/ucm111200.htm
[3] https://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol82/mono82.pdf
[4] http://cel.webofknowledge.com/InboundService.do?mode=FullRecord&customersID=atyponcel&IsProductCode=Yes&product=CEL&Init=Yes&Func=Frame&action=retrieve&srcApp=literatum&srcAuth=atyponcel&SID=3FBmpk7fUxkMpISs78K&UT=WOS%3AA1982PT88800001
[5] http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200310163491619
