蒋介石为兑现对莫斯科的承诺，给中共予以生存之地，在1940年7月，下令新四军北上去华北，把长江流域让给国民党。
这年的12月10日，蒋给项英的路线是走皖东路，这条路的渡口在繁昌、铜陵。另一条是朝东南方向，在长江的下游江苏的南部的镇江渡江。因为镇江一带国民党的韩德勤部正和新四军打仗，蒋怕项去参战，所以给当时名义上是项英的上级顾祝同发电报说：“查苏北匪伪不断进攻韩部，为使该军江南部队，不致直接参加对韩部之攻击，应不准其由镇江北渡，只准由江南原地北渡。”
毛泽东一开始没有理会蒋。到二十九日，毛批准了这条路，对项英说：“同意直接移皖东分批渡江。”可第二天，毛泽东突然打电报要项英改走蒋介石不允许的苏南路线：“走苏南为好。”
这一路线更改，毛没有通知蒋。
蒋还以为项英会按他的要求走皖东线。在一九四一年一月三日发电报给新四军军长叶挺。重申皖东线，并说他“沿途已令各‘国民党’军掩护”。
项英发现蒋并不知路线已改变，赶紧在4日给蒋发了封电报通知他。可这封关键性的电报蒋根本没有接到。毛在早先时候就有令，禁止中共的所有将领不得私自与蒋通电，一切电文都要经他。再由周恩来转，这样，项英的一份救命电报被毛扣下了。
一月4日晚，在发完电报，又苦苦等了好几个小时，估计蒋也可能收到电报会命令沿途停止一切枪炮开火，给自己让路，项英和近万人的新四军漫漫进入了国民党十几万大军的驻扎区。
项英的总部有一千余人，部队有八千余人，原先驻扎在黄山之侧的云岭。在早先时候，毛把百分之九十的队伍都已调到江北，组成了江北指挥部，由当时毛的盟友刘少奇负责。项英管辖的队伍不到百分之十。
再说，国民党的十几万大军没有任何人得到项英要过路的通知，以为是新四军来挑衅，就开了火，因黄桥之战中，国民党将领被打死而痛恨新四军的顾祝同，6日下令把项英的部队“彻底加以肃清”。
皖南事变爆发了。
慌乱中，项英一封又一封电报发给毛，要毛向国民党交涉停火。毛毫无动静，到了9日，新四军江北指挥部刘少奇致电毛谈及项英之事，毛才回电说他什么情况也不知道，5日以后就没有项英的消息：“得叶、项5日电报告：他们4日晚开动，5日晨到太平、泾县间。此后即不明了。”其实，毛是在掩盖事实真相，1月6日至9日，是国民党部队围歼新四军最激烈的4天，毛没有接到项英的电报？在这些日子里项英的电台不断发报，求救。刘少奇都收到了，独独毛泽东没收到？如果电台有故障，为什么在这重要的人命关天时刻不马上修好？
毛的电台似乎总是在紧要关头出故障，很合毛的心思。西安事变时，他也声称没有接到莫斯科要他协助释放蒋的指令，现在他又声称没有收到项英向他求救的一连串电报。
毫无疑问，毛不想为新四军解围，他要用这近万人的生命作代价，要蒋介石消灭他们，这样莫斯科才有可能批准他和蒋对抗，并有可能莫斯科会出兵协助他。同时也除掉了项英这个心腹之患。
早在1930年前后，项英很想制止毛用血腥暴力打AB团，毛曾诬陷项是AB团的后台。开始长征时，项英又极力反对带着毛，项英觉得，毛很有野心，处处对抗中央。有伺机夺权的可能。
所以，毛和项有不解之仇。
自从在1月9日收到刘少奇的电报后，毛的电台又复活后。10日，新四军总部报告毛：“支持4日夜之自卫战斗，今已濒绝境，干部全部均已准备牺牲。”“请以党中央名义及恩来名义，速向蒋、顾交涉，以不惜全面破裂威协要顾撤围，或可挽救。”
然后，毛一动不动。
10日那天，项英自己又给蒋去了电文，恳求撤围，可这封电报再一次落入毛手中。
毛后来对周恩来说，项英的这封电报比前一封“立场更坏”，“此电决不能交，故未转你处。”
直到十二日，毛才让周“向国民党提出交涉，即日撤围。”但毛用“据云尚可固守七天”的慌言替代新四军总部早已报告的“今已濒绝境。”
周恩来在十三日才向国民党提出抗议。可蒋介石已经在前一天主动下令停止攻击了。
也就在周恩来向国民党提出抗议的同时（13日），毛突然活踽起来，叫周恩来“向全国呼于求援。”毛命令部队：“军事上立即准备大举反攻。”“已不是增兵威胁问题，而是如何推翻蒋介石统治问题。”“一下决心，就要打到四川去，打到底。”
毛没有挑起和蒋对打的战争。莫斯科也没出兵。莫斯科制止了毛的行为。可毛赢得了一系列胜利。首先，他的宿敌项英死了，在蒋介石下令停火后，项英逃了出来。
3月14日深夜，在一个山洞里睡觉时，被副官开枪打死。这名副官本来就对共产党不满，打死项英后，他拿了项英身上的金条、财务投向国民党了。
还在项英刚刚摆脱国民党乌黑时，毛泽东就迫不及待地以中央名义发决议，给项英冠以种种罪名，把皖南事变说成是他“一贯机会主义领导的结果”甚至影射项英是内奸：“此次失败是否有内奸阴谋存在，尚得考查，但其中许多情节是令人怀疑的。”毛还真能倒打一耙。毛也作好充分的准备，就是你项英也活着回来，也要整死你。
直到今天，皖南事变的账仍算在项英和蒋介石身上。
